Haçlı orduları Filistin’i Müslümanların elinden almak için 1096 yılında İstanbul’a geldiler. Bu haçlıların İstanbul’la ilk tanışmasıydı. Haçlılara yardımcı olan İmparator Aleksios, bu yardımın karşılığını Selçuklular’ ın başkenti İznik’in 1097’de Haçlılar tarafından alınıp Bizans’a iade edilmesiyle görmüştür. Bu tarihten yaklaşık 65 sene sonra İmparator Manuel ile barış antlaşması imzalayan 11.Kılıçarslan İstanbul’a gelerek burada üç ay misafir olarak kaldı. Bu sırada Haçlı seferleri de devam etti. Dördüncü haçlı seferleri, İstanbul’un işgali ve paylaşılması ile sonuçlandı. Bu sırada Bizans taht kavgalarıyla uğraşıyordu. Bunu fırsat bilen Haçlılar Haliç’e girerek 9 Nisan’da saldırıya başladılar.

13 Nisan 1204’de ele geçirildi ve acımasızca yağmalandı. Çok sayıda insan kaybı oldu. Ayasofya’da dahil olmak üzere birçok tarihi eser ve kitaplar tahrip edildi, yakıldı, yıkıldı ve çalındı. Bu yağmalar sonunda Bizans, Haçlılarla Venedikliler arasında paylaşılarak bir Latin imparatorluğu kuruldu ve devletin başına da Flandre getirildi. Bu sırada şehrin beyin takımı ya da akıl adamları denilen kesimi ve zenginler İznik’e göç etti. Latin İmparatorluğu sadece İstanbul ve yöresine hükmedebildi. Diğer bölgelerde varlık gösteremedi. 1261 yılında İstanbul’u Latinlerden geri alarak yeniden kuran, İznik Grek Devleti’nin hükümdarı VIII. MihaelPalaelogosolddu. Palaelogos 15 Ağustos 1261’de Ayasofya’da taç giyerek İmparator ilan edildi. İmparator Mikhael Bizans’ı yeniden eski güzel günlerine döndürmek için çabalasa da ölümünden sonra yerine geçen hükümdarlar döneminde İstanbul kendini iç karışıklıklar ve isyanlar içerisin de buldu.

Bu dönemde artık İstanbul Türklerinde tehdidi altına girdi. Gücünü iyice yitirerek Sırp ve Osmanlı devletleri arasında sıkışıp kalan Bizans, varlığını devam ettirebilmek için bu devletlerin desteğine muhtaç hale geldi. Türklerin Balkanlar’a geçişi ve Sırplara karşı kazandıkları zaferler Bizans’ı iyice zor durumda bıraktı. Arazisi gittikçe küçülen ve Türkler karşısında iktisadi ve askeri hiçbir gücü kalmayan Bizans, sonunda surların çevrelediği küçük bir şehir devleti halin geldi. 1359 yılı Bizans tarihi açısından oldukça önemlidir. Tabiri caizse fethin ayak seslerinin işitilmeye başladığı tarihtir. Çünkü 1359 yılında ilk defa olarak İstanbul önünde Osmanlı orduları görünmüştü. Bundan sonrada Türklerin İstanbul kuşatmaları devam edecekti. Nitekim İstanbul 1391 ve 1400 yıllarında Yıldırım Beyazid ve 1442 yılında II. Murad tarafından yapılan kuşatmalardan kurtulmuştu. Nihayet Bizans’a son darbeyi vuran Sultan II. Mehmet olmuştu. Fatih 1453’te İstanbul’u fethederek ulu rüyanın gerçekleşmesini sağlamıştı.